Nach den Ereignissen von Dead Island vermochte es der ehemalige Rettungsschwimmer John Sinamoi, von Banoi zu entkommen. Sein Ziel ist Amaia, einer Nachbarinsel von Banoi und Palanai. Zu seinem Pech hat sich die Kuru-Infektion jedoch auch auf Amaia bereits vollständig ausgebreitet und die infizierten Untoten herrschen über den Ort. Als Sinamoi von diesen schließlich in die Enge getrieben wird schließt er bereits mit seinem Leben ab, als eine Gruppe von Überlebenden auftaucht, welche mit den Zombies ohne Mühe kurzen Prozess macht.
Wie Sinamoi erkennt handelt es sich bei seinen Rettern nicht um gewöhnliche Überlebende. Sie sind ebenfalls mit dem Virus infiziert, doch übernimmt es nicht die Kontrolle. Nein, es macht sie stärker und klüger, stellt ihnen Fähigkeiten zur Verfügung, welche normale menschliche Wesen nicht einsetzen könnten. John beschließt, sich dieser Gruppe anzuschließen. Da er im Gegensatz zu seinen neuen Kameraden über keine solchen Fähigkeiten verfügt, übernimmt er in der Gruppe den Platz des auditiven Führers. Fortan verfolgt er mit seinen neuen Kameraden das Ziel, einfach nur Amaia zu überleben, indem Vorräte gesammelt und Untote bekämpft werden.
Über eine richtige Geschichte verfügt Dead Island Epidemic deshalb nicht, da es sich hierbei um ein sogenanntes MOBA (Multiplayer Online Battle Arena) mit einigen eigenen Elementen handelt, nicht um ein gewohntes storybasiertes Action Adventure. Dennoch gibt es überall Hinweise auf Dead Island-typische Themen. So besucht ihr unter anderem öfters GeoPharm-Labore, Areale jener Firma, welche für den Epidemieausbruch überhaupt erst verantwortlich ist. Mit Dr. Bauer steht euch zudem ein NPC zur Seite, welcher selbst einst für GeoPharm arbeitete.
