Die Handlung von Escape Dead Island erzählt von Cliff Calo, dem Sohn eines Medienmoguls, der gemeinsam mit seinen Freunden Linda und Devan eine Jacht gestohlen hat und sich auf den Weg zur Insel Narapela macht, welche zur selben Inselgruppe wie Banoi (Dead Island) und Palanai (Dead Island Riptide) gehört. Dort will er mit seiner Gefolgschaft Informationen über den Ursprung des Kuru-Ausbruches sammeln, um die Wahrheit über Banoi ans Licht zu bringen und weltweite Berühmtheit zu erlangen.
Doch schon bald nach seiner Ankunft beginnt Cliff, seltsame Halluzinationen zu haben. Der Ozean besteht plötzlich aus Blut, Schiffcontainer regnen vom Himmel und Schnellzüge rasen ohne Gleise durch enge Gänge. Diese Halluzinationen gehen soweit, dass Cliff seinen eigenen Tod immer und immer wieder erlebt, ehe er in der mutmaßlichen Realität aufwacht. In dieser halten ihn seine Freunde für verrückt, weshalb er mit der Zeit auch so einige Selbstzweifel entwickelt.
Es gilt für Cliff also nicht nur, die Ereignisse von Banoi aufzudecken, sondern auch herauszufinden, was mit seiner Psyche vor sich geht. Ist er Opfer einer Biowaffe geworden? Oder verliert er einfach nur den Verstand? Die Tatsache, dass Narapela genau wie seine Nachbarsinseln ein Opfer des Kuru-Virus wurde, verbessern seine Lage zudem auch nicht gerade. Hilfe erhält Cliff zusätzlich auch von Dead Island-Veteranin Xian Mei. Diese verfolgt auf Narapela ebenfalls ihre Ziele und trifft dabei desöfteren auf den jungen Mann. Escape Dead Island setzt allgemein mehr auf eine erzählerische Struktur, bei der die Ideale verschiedener Charaktere aufeinanderprallen.
